非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma, NHL)是常见的恶性肿瘤之一，其中最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)。经过一线标准治疗，约50%~60%的DLBCL患者可以治愈。对于复发或难治DLBCL患者，有条件的患者可以选择挽救化疗联合自体干细胞移植。但在实际临床操作过程中，患者可能不符合移植条件，或在移植后再次出现复发进展。

靶向CD19 的嵌合抗原受体T(chimeric antigen receptor-T, CAR-T)细胞疗法在复发或难治血液系统肿瘤展现出令人鼓舞的疗效。目前，全球已经批准了多款治疗B细胞淋巴瘤的CD19 CAR-T产品，其中包括axicabtagene-ciloleucel, tisagenlecleucel, brexucabtagene autoleucel, lisocabtagene-maraleucel以及relmacabtagene autoleucel等。尽管这些产品使用相同的单链可变片段 (scFv) 来靶向 CD19 抗原，但它们的临床安全性和有效性特征却不同，其中可能的原因是共刺激信号域的差异和制备工艺的不同。

近日，来自北京大学肿瘤医院淋巴瘤科和北京艺妙神州医药科技有限公司(下称“艺妙神州”)等机构组成的联合研究团队在《中国癌症研究》英文杂志(Chinese Journal of Cancer Research, CJCR)2022年第1期发表论文：A durable 4-1BB-based CD19 CAR-T cell for treatment of relapsed or refractory non-Hodgkin lymphoma，对基于4-1BB共刺激信号的CD19 CAR-T在B-NHL治疗中的安全性和有效性进行了系统研究。

北京大学肿瘤医院淋巴瘤科是国内从事淋巴瘤诊断与治疗的专业科室，于2013年开始进行CAR-T治疗淋巴瘤相关研究，先后承担了多项国内外CAR-T新药的注册临床研究。研究团队设计的CD19 CAR-T细胞产品（IM19）的CAR分子由FMC63 scFv、CD8α的铰链和跨膜结构域、4-1BB 共刺激结构域和 CD3ζ 胞内结构域组成，采用悬浮无血清慢病毒制备技术和自主研发的长效T细胞工艺（DuraCAR-T）制备而成。

该研究入组22例复发或难治B-NHL患者【包括13名DLBCL患者、7名滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma, FL)患者以及2名边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma,MZL)患者】。IM19产品经过严格的放行检测后，分别以5×105/kg(3例)，1×106/kg(13例)和3×106/kg(6例)的剂量静脉输注入患者体内。治疗后3个月，总缓解率(overall response rate, ORR)为59.1%，完全缓解率(complete response, CR)为50.0%；治疗后6个月，ORR为50.0%，CR率为45.5%；1年总生存率(overall survival, OS)为77.8%，中位无进展生存期为6个月。其中12例患者(54.5%)出现了1~2级细胞因子释放综合征(cytokine release syndrome, CRS)，仅有1例患者(4.5%)发生3级CRS和3级神经毒性。

这些数据表明，IM19 在复发或难治性B-NHL患者中表现出优越的疗效和安全性，值得对该产品进行深入开发和研究。目前，该产品已在北京大学肿瘤医院完成I期注册临床研究，并进入II期临床研究阶段，有望成为国内自主研发上市的CD19 CAR-T治疗产品，有效填补自主细胞治疗产品在国内市场的空白，为中国数十万的淋巴瘤患者带去新的希望。